Cet essai ne consiste pas à mesurer l’efficacité, seule, d’un médicament anti-VIH chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) particulièrement exposés au risque d’infection par le VIH. L’essai Anrs-Ipergay teste cette hypothèse dans un cadre de prévention renforcée, qui propose à tous les participants des conseils personnalisés de prévention, des préservatifs et gels gratuits, des dépistages et traitements des autres infections sexuellement transmissibles (IST), des vaccinations contre les hépatites A et B. On peut ainsi affirmer que les volontaires de cet essai bénéficient de prestations de prévention en qualité et en nombre bien supérieures à ce qui est proposé dans « la vraie vie ».
Il ne s’agit donc pas d’opposer le traitement à visée préventive (en l’occurrence le Truvada®, une association de deux molécules antirétrovirales) aux modes de prévention plus classiques et de remplacer l’usage du préservatif, dont chacun connait l’efficacité pour se protéger. Il s’agit au contraire pour les médecins-chercheurs d’essayer d’élargir la palette des moyens de prévention et d’associer l’ensemble de ces moyens pour des populations qui ont des difficultés à se protéger en permanence. L’objectif est ainsi de diminuer le risque d’être infecté par le VIH.
La recherche en prévention, qu’elle concerne le vaccin, les microbicides, la circoncision masculine, l’usage des antirétroviraux à visée préventive, est à l’agenda des organismes de recherche internationaux qui y consacrent une part importante de leurs efforts. L’Anrs y contribue également de manière importante.

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La population des HSH en France, et dans les pays développés, est aujourd’hui la plus touchée par l’infection par le VIH. En 2010, parmi les 6 300 nouveaux cas de VIH diagnostiqués dans l’année, 40% étaient des HSH. On peut dire aujourd’hui que si aucune autre stratégie complémentaire de prévention n’est proposée, cette population pourrait être, dans les années à venir, majoritairement infectée par le VIH.

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Plus que pour tout autre essai. Les modalités de l’essai ont été largement discutées au sein d’un comité associatif « spécifique » à l’étude, ce qui est une première dans l’histoire de l’Anrs. Ce comité (1) , qui représente les intérêts des participants à l’essai, associe 16 associations, communautaires « LGBT », Lesbienne Gay Bi & Trans, et aussi des associations de lutte contre le sida, dont le TRT-5, qui réunit huit d’entre elles. Le TRT-5 a préalablement organisé une consultation communautaire sur ce sujet (disponible sur http://www.trt-5.org/ ) Ipergay a été de nombreuses fois discuté sur le terrain. Par exemple, avec les associations, le 5 Mars 2011 (à la Mairie de Paris), ou encore dans des Centres LGBT Parisiens et Lyonnais. Le site de l’essai www.ipergay.fr est également une plate-forme où chacun peut poser ses questions et obtenir de l’information.

NDLR : (1) Action santé alternative, Act Up-Paris, ALS- Lyon, Association des médecins gais, Dialogai, Fédération des associations LGBT/Cigales, Forum Gay et Lesbien de Lyon, Inter LGBT, Homos musulmans de France, Keep smiling, Les Flamands Roses/J’en Suis, J’Y Reste - Centre LGBTQIF de Lille-Nord Pas de Calais, Association Rimbaud, LGP Marseille/Boucle rouge, Sneg, TRT-5, Warning, LGP Lyon.

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L'essai Iprex, mené par les National Institutes of Health américains, est la seule étude d’efficacité du traitement pré-exposition (Prep), dans un cadre global et renforcé de prévention, ayant été menée chez des HSH séronégatifs. Ses résultats, rendus publics fin 2010, ont montré que le risque de contamination par le VIH était réduit en moyenne de 42% chez ceux qui prenaient tous les jours un traitement par Truvada®, par rapport à ceux qui prenaient un placebo. L'efficacité de la molécule était corrélée à la prise régulière du traitement, tous les jours, donc à l’observance. L’objectif de l’essai Anrs Ipergay est de faciliter l’observance en proposant la prise du médicament uniquement au moment de l’exposition au risque. Cette stratégie devait permettre, tout en améliorant l’efficacité de la stratégie, de limiter les effets secondaires d’un traitement continu et ses coûts.

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En dehors de son succès remarquable dans la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant, la stratégie qui consiste à utiliser des antirétroviraux pour prévenir l’infection n'a pas encore fait la preuve définitive de son efficacité et a donné des résultats contradictoires selon les populations étudiées (HSH, femmes, hommes hétérosexuels, couples sérodifférents ...). La "Prophylaxie pré-exposition" (Prep) par usage de médicaments antirétroviraux n’est donc pas recommandée en pratique courante. C’est en raison de ces incertitudes que des groupes d’experts, britanniques et français, recommandent que soient menées de nouvelles recherches sur la Prep : la démonstration, ou non, de l’efficacité des antirétroviraux en prévention viendra en effet des essais cliniques.
C’est en raison de ces incertitudes scientifiques quant à l’efficacité des antirétroviraux en prévention que l’essai Anrs-Ipergay est randomisé et ainsi mené avec un « bras » Placebo : un groupe recevra le médicament, l’autre le placebo. C’est ce schéma d’étude qui permettra d’apporter la preuve scientifique de l’efficacité éventuelle de la Prep chez les HSH lorsqu’elle est utilisée en association aux autres mesures de prévention.
Enfin, l’utilisation d’un placebo est aussi garant de protection pour les volontaires : les participants à l’essai ne sachant pas à quel bras ils appartiennent (la comparaison entre les groupes se fera en « double aveugle »), tous devront observer les mêmes mesures de prévention, incluant l’usage du préservatif. Le placebo évite que les participants à l’essai, se croyant protégés par le médicament, n’augmentent leur prise de risque. Tout ceci est longuement expliqué dans la note d'information et de consentement éclairé signée par les volontaires de l’essai Anrs-Ipergay.

La question du placebo a été largement débattue à la fois au sein du conseil scientifique de l'essai Anrs-Ipergay (qui regroupe 30 cliniciens, chercheurs en sciences sociales et en recherche fondamentale, représentants associatifs…) ainsi qu'au sein du comité associatif. L’essai Anrs-Ipergay a reçu un avis favorable du Comité de protection des personnes (CPP d’Ile-de-France IV), le 29 septembre 2011, et une autorisation de l’autorité sanitaire française, l’AFSSAPS, le 26 août 2011. Ajoutons enfin qu’un comité indépendant veille aux intérêts et à la sécurité des participants ainsi qu’à l’intégrité scientifique et éthique de la recherche. Un représentant associatif y siège.

Après un an d’actions d’information menées dans la communauté LGBT, l’Anrs a lancé en Janvier 2012 une campagne de recrutement qui assure à l’essai une très bonne visibilité. L’association Aides sensibilise et mobilise en parallèle les HSH sur le terrain.
L’essai se déroule dans sa phase pilote dans trois centres cliniques, à Paris et à Lyon. Les premiers volontaires ont commencé à y être reçus début février. Après entretiens et examens cliniques, les personnes correspondant aux critères et se déclarant intéressées par l’essai ont signé le formulaire de consentement pour participer à l’étude. C’est un processus naturellement long, qui prend plus de temps que dans un essai thérapeutique puisqu’on s’adresse à des personnes saines. 35 volontaires sont aujourd’hui dans l’essai, huit devraient y entrer sous peu. On peut donc dire que le recrutement s’opère de manière satisfaisante. La phase pilote se déroulera sur un an et s’achèvera en février 2013.
La campagne de recrutement de l’Anrs rentre dans sa deuxième phase par l’édition de nouveaux types de documents, l’organisation de nouvelles réunions de terrain, l’animation des réseaux sociaux, etc…

L’essai Anrs-Ipergay a été évalué par un comité scientifique spécialisé en recherches en santé publique , comprenant des experts étrangers, qui a évalué de façon indépendante la qualité scientifique du projet et approuvé sa mise en place. L’Anrs a dégagé 1,3 million d’euros pour mener la phase pilote d’acceptabilité et de faisabilité de l’essai. Cette somme n’est pas puisée sur la ligne des « essais thérapeutiques du VIH » de l’agence mais sur la ligne « Recherches en santé publique ». A ce propos, 14 essais thérapeutiques (s’adressant donc à des personnes infectées par le VIH) sont en cours à l’agence : ils représentent un budget de plus de 16 millions d’Euros. Ajoutons à cette somme quatre millions pour les essais concernant les patients co-infectés par le VIH et un virus des hépatites.
Le projet Anrs-Ipergay n’exclut pas que les autres domaines de recherches en prévention de l’Agence soient soutenus activement : par exemple, le budget annuel de l’agence pour son programme de recherches sur le vaccin s’élève à près de quatre millions. L’Anrs a consacré aux récentes grandes enquêtes sur les comportements en France un budget d’environ quatre millions d’euros.

Il est nécessaire de comparer la stratégie à un placebo car il n’existe pas de preuve suffisante de l’efficacité de la PrEP, en particulier lorsqu’elle est administrée de façon intermittente. A ce jour, nous avons les résultats de 3 essais positifs avec des taux d’efficacité différents et d’un essai négatif dans des populations différentes, mais toujours en traitement continu. C’est la raison pour laquelle tous les essais conduits dans le monde sur la PrEP sont menés avec un groupe « placebo ». Comparer un traitement intermittent à un traitement continu, compte tenu du problème de l’observance, amènerait à comparer 2 groupes assez similaires en ce qui concerne les prises : certains prenant le traitement intermittent en continu et d’autres prenant le traitement continu par intermittence. De plus, les participants recevant tous un traitement qu’ils pensent efficace pourraient prendre plus de risques et augmenter ainsi leur risque de contamination par le VIH, en se croyant plus protégés, alors que l’efficacité du traitement reste à prouver. Le placebo permet de s’assurer que les participants n’étant pas sûrs de recevoir le traitement ne prendront pas plus de risque.

Rappelons que l’objectif premier est de faire baisser les contaminations. Pour les participants à l’essai, la stratégie de Prep sera complétée par un arsenal complet de prévention : Le schéma dépistage, counselling renforcé, traitement des IST, distribution de préservatifs…

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Il paraît peu vraisemblable qu’une PrEP prise en continu soit utilisée en pratique, compte tenu des contraintes d’un traitement antirétroviral permanent, de ses effets indésirables potentiels et de son coût. La principale différence pour Ipergay se trouve donc dans le schéma de prise par intermittence du traitement pré-exposition. Dans iPrEx, la PrEP consistait en une prise quotidienne d’un comprimé de Truvada. Dans Ipergay, il est prévu que les participants prennent la PrEP en fonction de leur activité sexuelle, pour une meilleure observance et donc pour une plus grande efficacité de la stratégie de prévention, ainsi qu’une moindre toxicité.
Ce choix a été confirmé suite à des études menées chez les gays qui montrent que dans cette population, l’activité sexuelle est souvent planifiée et concentrée sur 1 ou 2 jours par semaine, le plus souvent le week-end. Nous proposerons un schéma de prise intermittente adapté à chaque participant en fonction de son activité sexuelle. Par ailleurs l’essai iPrEx a été réalisé au sein d’une population différente de celle d’Ipergay : en Thaïlande, Amérique du sud, il s’agissait de sujets très jeunes, dont un nombre relativement important de participants pratiquaient du sexe tarifé et / ou étaient transsexuels.

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Les volontaires doivent répondre à plusieurs critères : être des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, non infectés par le d VIH, ayant des rapports sexuels anaux sans utilisation systématique d’un préservatif avec au moins 2 partenaires sexuels différents dans les 6 derniers mois. Ils doivent être âgés de plus de 18 ans.
Les participants se présenteront dans des centres hospitaliers à Paris et à Lyon et seront reçus par des médecins pour évaluer ensemble la possibilité de leur admission dans l’essai. Ils seront également reçus par les volontaires de l’association Aides pour une séance de counseling renforcé sur la prévention.

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Ils ont été choisis car c’est une population parmi laquelle on trouve davantage de pratiques à risque de contamination par le VIH et qui est la plus touchée par les nouvelles infections par le VIH. Les hommes bisexuels sont également concernés. Les trans qui ont des rapports anaux et qui se considèrent comme des HSH aussi (mtf ou ftm).

L’objectif est de sélectionner des HSH qui ont un risque accru de contamination par le VIH afin de diminuer ce risque chez eux et de pouvoir prouver l’efficacité de la Prep dans cette population.

Une évaluation des coûts sera effectuée tout au long de l’essai, qui permettra d’analyser le rapport coût-efficacité. Si la stratégie se révèle efficace, on peut penser qu’une telle stratégie de prévention coûtera moins cher que le traitement de personnes infectées par le VIH chez qui la trithérapie devra être prescrite pendant plusieurs dizaines d’années.

On va apprendre plein de choses que l'on n'a jamais apprises ailleurs, même si la PrEP par Truvada se révélait inefficace. On va en savoir bien davantage sur le counseling, les difficultés de l’observance, les facteurs associés aux modifications de comportement à risque, les pratiques sexuelles réelles et les prises de risques, la fréquence des autres infections sexuellement transmissibles, l’effet préventif du traitement sur la contamination par le virus de l’hépatite B…
Dans tous les cas, même si le Truvada n’apportait rien, les participants auront bénéficié d’un counselling approfondi, de dépistages réguliers, de traitements de leurs IST…
Mais il faudra alors, réfléchir à de nouvelles stratégies de prévention pour cette population qui reste aujourd’hui la plus exposée aux risques.

Après avoir beaucoup discuté, la stratégie « hyper-counseling » n’a pas été retenue par le comité scientifique car il n’y a pas suffisamment de preuve de son efficacité. De plus certains participants peuvent ne pas souhaiter avoir un hyper counseling et de ce fait, décider ne pas participer à l’essai. C’est pourquoi nous avons opté pour un counseling renforcé pour les deux groupes de l’essai (PreP et Placebo), sur la base du volontariat, l’ensemble des participants bénéficiant d’un counseling standard.

L’utilisation des préservatifs reste incomplète. Il est donc important d’essayer de réduire les nouveaux cas d’infection par le VIH en y ajoutant d’autres moyens de prévention. C’est la première fois qu’un tel essai en prévention, de surcroît sur la pré-exposition, est mené en Europe. S’il confirme ses objectifs de réduction des risques, les résultats d’IPERGAY profiteront à l’ensemble du monde. Toutefois, le PreP évaluera la réduction des risques du VIH mais ne démontrera pas de réduction des risques de transmission des IST.

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Parce que, à ce jour, c’est la combinaison d’ARV qui est la plus intéressante scientifiquement et sur laquelle on dispose du plus de données en termes d’efficacité et de tolérance.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées, les diarrhées, les sensations de faiblesse. De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale ou éruptions cutanées ont été notés. L’ensemble des effets indésirables sera surveillé chez les participants au cours de l’essai.

Le Truvada® a reçu une autorisation de mise sur le marché en 2005 pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1. Les études précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie et administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Enfin l’utilisation du Truvada® en tant que traitement préventif chez l’homme non infecté par le VIH (essai Iprex) n’a pas montré de toxicité particulière.

On connait le médicament, mais pas son efficacité en PreP à la demande (un traitement plus facile à prendre que quotidiennement, selon les pistes à explorer après Iprex). La comparaison du Truvada® à un placebo devrait permettre d’apporter la preuve scientifique de l’activité de la PreP intermittente. Un essai contre placebo permet de maintenir l’aveugle sur le traitement et justifie une attention particulière des participants vis-à-vis des stratégies de réduction des risques

Il est nécessaire de mener cet essai en double aveugle car il n’existe pas de preuve suffisante de l’efficacité de la PreP. Un essai avec « placebo » est le seul moyen de démontrer scientifiquement si la PreP est efficace ou non en prévention. C’est la raison pour laquelle tous les essais conduits dans le monde sur la PreP sont menés avec un groupe « placebo ». Le placebo, dans ces conditions, évite que les participants, se croyant protégés par le médicament, n’augmentent leurs prises de risques.

> Lire l'article complet "Quel schéma pour l'essai IPERGAY ? "

Le laboratoire Gilead fabrique le médicament et son placebo en quantité suffisante pour toute la durée de l’essai pour les 1900 participants qui seront suivis entre 1 et 4 ans .
Selon la loi française, les médicaments expérimentaux utilisés dans les essais thérapeutiques sont fournis gratuitement par le promoteur.

A cet effet, un contrat de collaboration, définissant les modalités de fourniture du médicament et de son placebo, est signé entre GILEAD et l’ANRS.
Aussi, dans le cas d’IPERGAY, la firme Gilead, aura le droit d’utiliser les données de la recherche sous certaines conditions établies dans le contrat.
Les équipes impliquées dans l’essai doivent signer un accord de confidentialité déclarant tout conflit d’intérêt avec un laboratoire pharmaceutique avant d’y participer.

L’industriel pourra utiliser les données de la recherche pour déposer des demandes de brevets sur le médicament, et/ou constituer une demande d’extension de l’autorisation de mise sur le marché du Truvada® en tant que PrEP. L’accès aux données est défini dans le contrat liant l’ANRS et GILEAD.

D'autres questions ?
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C’est un essai « randomisé en double-aveugle contre placebo ». C'est-à-dire qu’un participant sur deux, après tirage au sort, recevra le Truvada® et l’autre un placebo, mais ni les participants ni les médecins ne sauront ce qu’ils reçoivent.

Deux comprimés seront à prendre avant le premier rapport sexuel, puis un comprimé toutes les 24h pendant la période d’activité sexuelle et une dernière prise de comprimé après le dernier rapport. L'efficacité éventuelle de cette protection supplémentaire apportée par le Truvada® sera mesurée par comparaison entre les deux groupes : celui recevant le placebo et celui recevant le Truvada®.

Pourquoi ce schéma avec placebo ?
Il est nécessaire de mener cet essai en double aveugle car il n’existe pas de preuve suffisante de l’efficacité de la PreP. Un essai avec « placebo » est le seul moyen de démontrer scientifiquement si la PreP est efficace ou non en prévention. C’est la raison pour laquelle tous les essais conduits dans le monde sur la PreP sont menés avec un groupe « placebo ». Le placebo, dans ces conditions, évite que les participants, se croyant protégés par le médicament, n’augmentent leurs prises de risques.

La PreP, c’est quoi ?
IPERGAY : les principaux acteurs